Historyczna Route 66 przebiegała przez stany Illinois, Missouri, Kansas, Oklahoma, Texas, Nowy Meksyk, Arizona i Kalifornię. "Super-autostrada" objęła ponad 2400 mil między Chicago i Santa Monica, w tym ponad 400 mil w każdym z trzech stanów: Nowy Meksyk, Oklahoma i Arizona.
Oznaczenie "66" zostało oficjalnie dodane do autostrady w 1926 roku, a do 1938 roku cały odcinek został wybrukowany. Jest obchodzony jako jedna z oryginalnych autostrad w kraju, usiana setkami kawiarni, stacji benzynowych, moteli i atrakcji turystycznych. Piosenkarz Bobby Troup opisał podróż z Chicago do Los Angeles w swoim przeboju z 1946 r. "(Get Your Kicks on) Route 66" Ponieważ Route 66 została wycofana ze służby w połowie lat 80. XX wieku, znaki były stopniowo usuwane, a autostrada została zastąpiona przez system autostrad międzystanowych. Podczas gdy autostrada została oficjalnie usunięta z map, fragmenty trasy w kilku stanach zostały oznaczone przez Departament Transportu jako "Krajowy widok sceniczny".
Autostrada była główną drogą dla ponad 200 000 Amerykanów uciekających na zachód ze środkowego zachodu, by uciec z "Dust Bowl" w latach 30. XX wieku. Autor John Steinbeck odniósł się do Route 66 jako "Matka Droga" w swojej słynnej powieści "Winogrona gniewu". Route 66 była również ważna w transporcie wojsk i zaopatrzenia wojskowego w czasie II wojny światowej.
