Patrick Henry sprzeciwił się Konstytucji Stanów Zjednoczonych, ponieważ uważał, że przekazuje zbyt wiele władzy rządowi centralnemu kosztem rządów państwowych. Ta pozycja anty-federalistyczna spowodowała, że unikał Konstytucji 1787, chociaż argumentował przeciwko przyjęciu Konstytucji na konwencji konstytucyjnej Wirginii.
Henryk nie wyraził zgody na uczestnictwo w Konwencie Konstytucyjnym, ponieważ "pachniał szczurem": doszedł do wniosku, że autorzy Konstytucji próbują stworzyć bardziej scentralizowany rząd, który miałby więcej władzy niż słaby reżim uprawniony na mocy art. Konfederacja. Z powodu sprzeciwu Anti-Federalistów, takich jak Patrick Henry i Elbridge Gerry, zwolennicy nowej konstytucji obiecali, że połączą przejście dokumentu z kartą praw. Ta karta praw, która później stała się pierwszą 10 poprawką do konstytucji Stanów Zjednoczonych, określiła konkretne ograniczenia dla nowego rządu centralnego. Choć nie uspokoiło to wszystkich Anti-Federalistów, pomogło to w przeciągnięciu nowej Konstytucji przez linię mety. Henry nadal sprzeciwiał się nowej konstytucji, ale jego opozycja złagodniała z czasem. W 1799 r. Był oddanym federalistą, który wypowiadał się przeciwko propozycjom wzywającym państwa do zniesienia ustaw federalnych, ponieważ uważał, że wszelkie niezgody lub bunt przeciwko Konstytucji Stanów Zjednoczonych doprowadzi do wojny domowej i tyranii.
