Przed przybyciem Europejczyków mieszkańcy Cherokee mieszkali w Ameryce Południowej, w stanie Tennessee, Kentucky, Alabamie, Georgii, Karolinie Południowej, Wirginii i Zachodniej Wirginii. Kiedy DeSoto przybył w 1540 roku, Cherokee zajmowało 135 000 mil kwadratowych terytorium.
W czasie, gdy przybyli europejscy odkrywcy, znaleźli Cherokee mieszkającego w domach otoczonych kłodami i pokrytych trawą i błotem wraz z dachami ze strzechy lub korą.
W latach 1785-1835 Cherokee stracili znaczną część swojej ziemi. Dwa razy Cherokee stracili duże połacie ziemi po objęciu stron na wojnie. Po raz pierwszy walczyli razem z Francuzami przeciwko Brytyjczykom w wojnie francuskiej i indyjskiej w 1754 roku, a po raz drugi walczyli u boku Brytyjczyków przeciwko USA w czasie wojny o niepodległość.
Jedna z największych strat w Cherokee nastąpiła po podpisaniu w 1835 r. traktatu "Nowa Echota", w wyniku czego rząd Stanów Zjednoczonych zabrał wszystkie ziemie na wschód od Missisipi.
W 1838 r. amerykańska armia zmusiła Cherokee do przeniesienia się z południowego wschodu do Oklahomy. Ponad 4000 Cherokee zginęło podczas marszu wzdłuż tak zwanego Szlaku Łez.
Od 2014 roku Cherokee ma około 56 500 akrów ziemi w pięciu okręgach w Oklahomie.
