Szlak Santa Fe był drogą z Franklin, Missouri do Santa Fe w Nowym Meksyku. Meksykańscy handlowcy utworzyli szlak w 1821 roku. 900-milowy szlak pozostawał w użyciu do 1880 roku, kiedy rozbudowa linii kolejowych sprawiła, że szlak stał się przestarzały.
Chociaż szlak Santa Fe został ustanowiony przez meksykańskich handlowców, Amerykanie szybko wykorzystali tę trasę do celów handlowych i innych celów. Amerykanie, którzy chcieli zdobyć wolną ziemię na granicy, czasami używali tego szlaku podczas podróży na zachód. W 1846 roku armia amerykańska korzystała z trasy podczas wojny amerykańsko-meksykańskiej. W wyniku wojny Stany Zjednoczone rozszerzyły się na obszar znany obecnie jako Południowy Zachód, a Szlak Santa Fe pomógł połączyć nowe terytorium z resztą kraju.
W latach 1860 i 1870, Atchison, Topeka i Santa Fe Railway zbudowały kolej, która biegła równolegle do części Santa Fe Trail. Szlak przestał być ważnym szlakiem handlowym. Wraz z nadejściem samochodów szlak został wybrukowany. Obecnie trasy 24 i 56 w USA zawierają fragmenty szlaku Santa Fe.
Części szlaku Świętego Mikołaja znajdują się w Krajowym Rejestrze miejsc o znaczeniu historycznym, podczas gdy inna sekcja jest narodowym zabytkiem historycznym. Stowarzyszenie Santa Fe Trail działa na rzecz zachowania szlaku i jego punktów orientacyjnych.
