Historycy szacują, że populacja rdzennych Amerykanów w czasie pierwszego lądowania Kolumba wynosiła około 50 milionów, a ta populacja spadła aż o 90 procent do 1700. Historycy uważają rozprzestrzenianie się choroby, z powodu braku różnorodności genetycznej i kontaktu z Europejczykami i Afrykanami, za to, że w tym czasie będzie odpowiedzialna za zabicie od 50 do 90 procent populacji indiańskich.
Około 1600 roku choroba zdziesiątkowała już rdzenną Amerykę Ameryki Łacińskiej i Południowej. Na przykład dwie odrębne epidemie wirusowej gorączki krwotocznej w 1545 i 1576 roku pochłonęły życie od 7 do 18 milionów lub do 85 procent populacji meksykańskiej, a kiła, malaria i ospa zmasakrowały wiele plemion Ameryki Południowej. Kolejne fale ospy, dżuma, tyfus i żółta febra przetoczyły się przez różne regiony w różnych punktach XVII wieku. Inne epidemie powstały w wyniku kontaktu z udomowionymi zwierzętami, takimi jak epidemie cholery związane ze skażeniem wody pitnej przez bydło. Epidemie te czasami zmiotły całe narody, takie jak Carib i Arawak.
W niektórych przypadkach rozprzestrzenianie się chorób poprzedzało przybycie europejskich osadników. Na przykład plemiona Massachusetts i inne części Nowej Anglii doświadczyły epidemii, które zabiły 90% rdzennej populacji w latach 1600-1620, zanim purytanie i inne grupy skolonizowały ten region. Badacze przypisują te epidemie bezpośredniemu lub pośredniemu kontaktowi z francuskimi i holenderskimi handlowcami.
Inne przyczyny spadku populacji rdzennych Amerykanów to wojna z Europejczykami i między nimi oraz mieszanie się ras europejskich i rdzennych Amerykanów. Na przykład hiszpańscy osadnicy, którzy byli wyłącznie mężczyznami, zazwyczaj żenili się z kobietami z lokalnych plemion, których męską ludność zabito w bitwie lub przez chorobę.
