Niektóre z negatywnych skutków Ery Poszukiwań były ogromne ofiary śmiertelne poniesione przez rdzenną ludność amerykańską w wyniku wojen i przeszczepionych chorób europejskich, zniszczenia wcześniej istniejących cywilizacji Nowego Świata i ustanowienia Atlantic Slave Trade. Mimo, że celem było znalezienie nowej drogi do azjatyckich rynków handlowych żeglując na zachód od Europy, odkrycie nieznanego wcześniej kontynentu amerykańskiego w 1492 r. Również stworzyło nowy rynek dla znalezionego tam złota i srebra. Hiszpańscy konkwistadorzy wkrótce rozpoczęli udaną i często niszczącą kampanię podboju przeciwko rdzennym cywilom, gdy przemierzyli południową część kontynentu w poszukiwaniu cennych metali szlachetnych.
Szacuje się, że z powodu chorób europejskich utracono od 70 do 90 procent populacji rdzennych Amerykanów. Systematyczna ekscesja bogactw i zasobów z ojczystych krajów, szczególność poprzez użycie wojowników i pracy przymusowej przez hiszpańskich konkwistadorów, również przyczyniła się do ofiar śmiertelnych.
Zbiory gotówkowe cukru, tytoniu i bawełny, które powstały w Ameryce, wymagały dużej ilości ciężkiej pracy i dały początek handlowi atlantyckiemu niewolnikowi. Podczas prawie 400 lat handlu niewolnikami, 11 do 15 milionów niewolników zostało przetransportowanych do Nowego Świata z Afryki, co stało się największą wymuszoną migracją morską w historii. Szacunki wskazują na jedną trzecią zniewolonych podróżujących, którzy nie przeżyli podróży przez Ocean Atlantycki. Stany Zjednoczone wprowadziły zakaz importu afrykańskich niewolników w 1808 roku, ale praktyka niewolnictwa była legalna, aż 13 poprawka została uchwalona w 1865 roku.
