Pierwszymi znanymi mieszkańcami Oregonu byli Paleo-Indianie, z pierwszą znalezioną osadą datowaną na około 13.200 lat temu, chociaż archeolodzy uważają, że ludzie żyli w okolicy 15 000 lat temu. Pierwsze znane konkretne plemiona w okolicy to między innymi Chinook, Bannock, Nez Perce i Umpqua.
Najstarsze znalezione miejsce zamieszkania ludzi w granicach dzisiejszego Oregonu nazywa się Fort Rock Cave, położoną niedaleko miasta Fort Rock. Niektóre z najwcześniejszych ludzkich szczątków znaleziono w obszarze południowo-środkowego Oregonu zwanym Paisley Caves. Pozostałości zawierają DNA łączące je z Syberią lub Azją. Inne plemiona znalezione w Oregonie to: Coquille, Chasta, Kalapuya, Klamath, Molalla, Takelma i Tillamook.
