Hernando de Soto odkrył rzekę Mississippi w 1541 roku. De Soto był pierwszym odkrywcą, który wyruszył w podróż do wnętrza Ameryki Północnej.
W roku 1539 europejski odkrywca Hernando de Soto wyruszył w podróż, której nikt wcześniej nie próbował. Z ponad 600 mężczyznami, de Soto podróżował z Tampy na Florydę do południowo-wschodniego regionu Stanów Zjednoczonych, mając nadzieję na znalezienie złota i innych skarbów. Załoga zbadała obszary, które staną się Florydą, Georgią, Alabamą, Tennessee, Carolinas, Arkansas i Mississippi. Podczas swojej podróży odkrył rzekę Mississippi, ale de Soto również stracił życie na gorączkę wiosną 1542 roku.