Przyczyny powstawania mięsaka tkanek miękkich są w większości przypadków niejednoznaczne, ale ogólnie nowotwory powstają, gdy mutacje w DNA pozostają niezaznaczone i powodują szybkie dzielenie się komórek, zgodnie z Mayo Clinic. Akumulacja komórek nowotworu ma pewne właściwości w zależności od tkanki, która jest dotknięta.
Mięsaki tkanek miękkich to nowotwory złośliwe, które mogą pochodzić z prawie każdej tkanki miękkiej w ciele, mówi Mayo Clinic. Rodzaj mięsaka zależy od rodzaju tkanki, która rozwija guz. Częstymi mięsakami są mięsak Kaposiego, który pochodzi z określonej tkanki łącznej; naczyniakomięsak, który wpływa na wewnętrzną wyściółkę naczyń krwionośnych; i mięsak maziowy, który wpływa na tkankę maziową w stawach.
Chociaż przyczyny mięsaków tkanek miękkich są wciąż nieznane, lekarze zidentyfikowali różne czynniki ryzyka, które stawiają pacjentów na ryzyko mięsaka i innych nowotworów, według American Cancer Society. Komórki dzielą się w regularnym tempie ze względu na funkcję pewnych genów, które promują regulowany podział komórek, zwany onkogenami; podobnie, geny supresji nowotworów regulują śmierć komórek, tak że tkanki nie zarastają. Wszelkie mutacje DNA w tych onkogenach lub genach supresji nowotworów mogą spowodować, że komórki zbyt szybko dzielą się lub umierają zbyt wolno, tworząc przerośnięte masy tkanek, zwane guzami. Wiele z tych mutacji wywiera szczególny wpływ na tkankę miękką, która powoduje mięsaka, a badania powoli uczą się, w jaki sposób mutacja tych genów powoduje powstawanie pewnych mięsaków.