Przyczyna zespołu niespokojnych nóg nie jest całkowicie znana, ale wielu lekarzy uważa, że może to być związane z czynnikami genetycznymi, niskim poziomem żelaza w mózgu lub wynikiem różnych chorób. Zespół niespokojnych nóg, w skrócie RLS okazało się również objawem różnych chorób, w tym: neuropatią obwodową, przewlekłą niewydolnością nerek lub nawet cukrzycą.
WebMD wyjaśnia, że takie okoliczności jak brak snu, ciąża, używanie alkoholu i stosowanie leków na receptę, takich jak leki przeciwhistaminowe i przeciwpsychotyczne, mogą wywoływać objawy zespołu niespokojnych nóg. Jednak minimalizacja lub eliminacja tych czynników nie gwarantuje, że objawy całkowicie ustają. Głównym leczeniem zespołu niespokojnych nóg jest leczenie objawów, a nie przyczyny, poprzez wprowadzanie zmian w stylu życia i ćwiczeń zalecanych przez lekarza.
Według National Institute of Neurological Disorders and Stroke niektóre testy wykazały, że zespół niespokojnych nóg może być wynikiem obwodów mózgu, które wykorzystują zwarcie dopaminy. Dopamina jest wykorzystywana przez mózg do wytwarzania płynnego, płynnego ruchu mięśni w całym ciele. Przerwanie lub zablokowanie obwodów, które przekazują dopaminę w mózgu może spowodować nagłe skurcze mięśni lub ruchy mimowolne. Pacjenci z chorobą Parkinsona często mają podobne zaburzenia w dopaminie w mózgu, co powoduje objawy zespołu niespokojnych nóg.