Cleopatra wpłynęła na świat pierwszy, przekonując Juliusza Cezara, aby pomógł jej pokonać męża i brata, faraona Ptolemeusza XIII, aby mogła stać się jedynym najwyższym władcą nad całym Egiptem, a później zaostrzyć rozdźwięk między Markiem Antoniuszem i Antonem. Julius Caesar, spadkobierca Oktawiana w ich walce o władzę nad Cesarstwem Rzymskim. Podczas tych politycznych wstrząsów była pierwszą kochanką Juliusza Cezara, a później kochankiem Marka Antoniusza.
W walce z Kleopatrą o władzę nad egipskim tronem początkowo zwyciężył Ptolemeusz, zmuszając ją do ucieczki do Syrii. Wracając z armią najemników, Kleopatra rozbiła obóz poza stolicą. Kiedy przybył Juliusz Cezar, poprosiła o pomoc. Układ był korzystny dla obu stron, ponieważ Cezar otrzymał pomoc finansową, a Cleopatra odzyskała tron. Po umocnieniu swojej potęgi poprzez eliminację potencjalnych wrogów, wzmocniła handel ze wschodnimi narodami, aby zachować niezależność od Rzymu.
Choć Oktawian był wybranym dziedzicem Juliusza Cezara, był słaby i wydawało się, że Marek Antoniusz może przejąć władzę Cezara. Kiedy jednak Marek Antoniusz zakochał się w Kleopatrze i wrócił z nią do Egiptu, Oktawian oskarżył Marka Antoniusza o obdarowanie Kleopatry majątkiem rzymskim i zamiar przeniesienia stolicy imperium do Egiptu. Antoniusz orzekł syna Kleopatry przez Juliusza Cezara, Cezariona, za prawdziwego spadkobiercę Cezara. Wojna nastąpiła, a gdy Oktawian zamknął egipską stolicę, zarówno Mark Antony, jak i Cleopatra popełnili samobójstwo. Według Smithsonian Institute Magazine, to właśnie jej charyzma i jej błyskotliwość jako lidera, a nie jej wygląd, sprawiły, że stała się tak dominującym wpływem na światowych przywódców tamtej epoki.
