Najbardziej zauważalną różnicą między wymarłym Megalodonem i jego współczesnym odpowiednikiem, Wielkim Białym Rekinem, jest to, że Megalodon był znacznie większy. Naukowcy próbują dostrzec bardziej subtelne różnice między tymi dwoma gatunkami z dowodów znalezionych w skamieniałych zębach Megalodona.
Ponieważ Megalodon, podobnie jak Wielki biały rekin, został zbudowany głównie z chrząstki i kilku kości, niewiele jest skamieniałości tego stworzenia, które wyginęło około 3 miliony lat temu. Zachowane skamieniałości to zęby Megalodona, z których naukowcy mogą oszacować, że jego ciało urosło od 40 do 70 stóp długości i ważyło do 25 000 kg. Porównawczo, przeciętny Great White Shark ma 15 do 25 stóp i waży 3,300 kg. Ta różnica wielkości pozwoliła Megalodonowi polować na większe zwierzęta, takie jak wieloryby, które zwykle nie są dostępne z menu Wielkiego Białego Rekina.
Dokładne badanie skamieniałych zębów Megalodona ujawnia różne różnice w stosunku do współczesnego kuzyna, takie jak głębokość zębów w jamie ustnej oraz zmiany jakości i liczby zębów w wieku zwierzęcia. Skamieniałe zęby ujawniają również charakter pobliskich ścieżek nerwowych i naczyń krwionośnych, które są większe i skupione w Wielkich Białych Rekinach, ale mniejsze i dalej w Megalodonie.
Te zniuansowane różnice podsycają dyskusję wśród naukowców, czy przeklasyfikować Megalodona jako ewolucyjnie dalej usuwanego z Wielkiego Białego Rekina, czy też nie.
