Północnoamerykańskie ropuchy są regularnie zjadane przez węże hognozowe, sowy, skunksy, jastrzębie i szopy. Węże podwiązkowe w szczególności są na początku ropuch i postawiono hipotezę, że rozwinęły odporność lub odporność na ich truciznę. Jaja i kijanki są spożywane przez ryby, chrząszcze i różne robale.
Chociaż ropuchy mogą bronić się swoimi jadowitymi wydzielinami skórnymi i gruczołami paratycznymi, które wytwarzają śmierdzący, chemiczny środek odstraszający, niektóre zwierzęta, takie jak szopy, uczą się obracać ropuchy, aby uniknąć trucizny i zjeść dolne ropuchy. Pomimo tego, że są idealne pod kątem zdobyczy, ropuchy korzystają z ich gruczołów. Według Penn State produkcja trucizny w tych gruczołach wynika z różnorodności trucizn wytwarzanych przez stawonogi w naturalnej diecie ropuch, szczególnie dlatego, że ropuchy żyjące w niewoli, które mają bardziej ograniczoną dietę, nie produkują tej trucizny. Ropuchy używają ograniczonego kamuflażu, aby odstraszyć drapieżniki i nie wychylają się w dzień lub nawet w świetle księżyca, wycofując się pod skałami, kłody i ściółkę, aby uniknąć wykrycia. Uważa się, że niektóre ropuchy grają martwe po napotkaniu drapieżników, choć daje to ograniczony sukces. Ropuchy mogą również wydymać swoje ciała, aby wyglądały na większe i groźniejsze odstraszenie drapieżników.
