Upadek imperium Azteków nastąpił w wyniku podboju Ameryki Środkowej przez Hiszpanów. Po krótkim i gwałtownym kontakcie w 1517 r. Hiszpańskie siły pod dowództwem Hernana Cortesa przybyły w 1519 r., By całkowicie podbić Azteków. Po wojnie i chorobach ogarniętych imperium, upadło w 1521 roku.
Większość mężczyzn w ekspedycji Cortes nie miała pojęcia co do ich prawdziwego celu, a wielu wierzyło, że są tam, aby nawiązać stosunki z Aztekami. Krótko po wylądowaniu, gdy Cortes wydał rozkaz ataku, kilku jego ludzi rozpoczęło bunt. W obliczu możliwego powstania, Cortes kazał wyprawić statki ekspedycji i spalić ją w porcie, aby usunąć wszelką możliwość powrotu na ziemie hiszpańskie na Kubie.
Jednym z głównych czynników, które osłabiły Azteków, była choroba wywołana przez Europejczyków. Żołnierz nabawił się ospy od niewolnika w innej ekspedycji, a gdy siła została opanowana przez Azteków, ten człowiek został zabity, a jego mienie zostało splądrowane. Od tej pojedynczej infekcji ospa rozprzestrzeniła się szybko w populacjach Azteków, ponieważ nie miała ona naturalnej odporności na wirusa. Aż 25 procent populacji Azteków ostatecznie zmarło na tę chorobę.
