Klimat Wielkich Równin różni się znacznie od północy na południe i ze wschodu na zachód. Południowe obszary regionu mogą przez większość roku mieć wysokie temperatury, podczas gdy północne części są często znacznie chłodniejsze. Obszary wschodnie są również bardziej wilgotne niż półpustynny zachód.
Temperatury w styczniu i lutym są bardzo niskie w całym regionie, wahając się od 40 stopni Fahrenheita na południowych równinach do 10 stopni Fahrenheita na kanadyjskich preriach. Temperatury w lecie są znacznie wyższe i wynoszą około 80 stopni Fahrenheita na południu i 66 stopni Fahrenheita na kanadyjskich preriach.
Opady deszczu znacznie wzrastają z północnego zachodu na południowy wschód, południowo-wschodni ma ponad 40 cali rocznie w porównaniu do mniej niż 14 cali w niektórych częściach Kanady i Montany. Wiosna w Great Plains charakteryzuje się burzami z ulewnymi opadami, silnymi wiatrami i tornadami. Śnieg jest powszechny na większości równin zimą, od 1 cala w regionach południowych do ponad 40 cali w sekcjach północnych.
Zmieniający się klimat równin jest w dużej mierze spowodowany ruchem różnych mas powietrza. Suche, zimne masy z Kanady dostarczają zimnego, suchego powietrza przez równiny, podczas gdy poruszające się w kierunku północnym masy powietrza pochodzące z Zatoki Meksykańskiej i Karaibów często dostarczają do regionu ciepłe, wilgotne powietrze. Co więcej, ciepłe, suche powietrze może wznieść się z południowo-zachodnich pustyń, a powietrze na Oceanie Spokojnym często przemieszcza się na wschód, przekraczając pasma górskie, które powodują znaczące ocieplenie i efekt suszenia.
