Predatory lisa różnią się w zależności od jego zasięgu; w Ameryce Północnej lis często pada ofiarą kojotów, kuguarów, rysi, bobków, wilków, panter, a nawet orłów i innych drapieżników. Jednym z głównych drapieżników lisa jest człowiek, w tym myśliwi, którzy zabijają ich dla sportu lub dla ich płaszcze i rolników, którzy strzelają do nich jako uciążliwe zwierzęta.
W Europie i Azji lis jest żerowany przez rysie eurazjatyckie, karakele i lamparty. W rzeczywistości lis jest tak zajęty przez rysie w niektórych częściach Rosji, że rzadko można je spotkać na obszarach, gdzie rysie są dobrze ugruntowane. Puchacz i inne duże drapieżniki polują na lisy w Eurazji.
