Wielkie sowy rogate żywią się głównie małymi i średnimi ssakami, ptakami, gadami i płazami. Króliki i zajęcy są statystycznie najczęstszą ofiarą sowy wielkiej rogatej. Gryzonie, szczury, wiewiórki, myszy, lemingi i norniki również są pochłaniane regularnie.
Badania wykazały, że nocne stwory są preferowane przez wielkie sowy rogate, ponieważ ptaki są również głównie nocne. Wielka rogata sowa jest w stanie polować na stworzenia dwa do trzech razy cięższe od siebie. Według About.com, są one jedynym zwierzęciem, które regularnie karmi się skunksami, chociaż nie wyłącznie.
Wielkie rogate sowy często żywią się dorosłymi i pisklętami amerykańskimi wronami. Z tego powodu są często atakowane przez wrony jako środek zapobiegawczy. Sokół wędrowny i pisklęta rybołowa są również spożywane przez wielkie sowy rogate. Często wielka sowa wyskubuje ptaki przed zjedzeniem ich, co wiąże się z odrywaniem i odrzucaniem części ich skrzydeł i nóg.
Wielka rogata sowa uzupełnia dietę rybami, skorupiakami, owadami, stonogami, dżdżownicami i skorpionami. Zwierzęta udomowione, takie jak małe psy i koty, są również celem ataków wielkich rogatych sów. Ponieważ wielka rogata sowa jest naturalnym drapieżnikiem dla tak wielu stworzeń, często zdarza się, że widzimy ich plastikowe repliki w obszarach, w których występują kłopotliwe dzikie zwierzęta.
