Na historycznym szlaku w Oregonie, a następnie pionierów, cholera została wywołana przez bakterię Vibrio cholera i rozprzestrzeniła się głównie z powodu złych warunków sanitarnych. Zanieczyszczona woda pitna była często źródłem bakterii.
Cholera rozprzestrzeniła się na Nowy Świat z subkontynentu indyjskiego, gdzie była epidemia. Do czasu ekspansji na zachód bakterie występowały powszechnie na wodach amerykańskich. Podczas wiosennych warunków powodziowych, kiedy wody były ciepłe, a fitoplankton pospolity, Vibrio cholera szybko się rozmnażał, często infekując osadników, którzy pili nieprzegotowaną wodę lub krzyżowali zanieczyszczone rzeki. Podczas gdy tylko niewielki procent osób zakażonych wirusem cholery zachorował, chorzy często skazani byli na szybką śmierć z powodu odwodnienia. Objawy obejmowały ciężkie wymioty i biegunkę.
