Christopher Columbus zmarł w 1506 roku. Współcześni lekarze uważają, że cierpiał na zespół Reitera lub reaktywne zapalenie stawów, chorobę wywołaną przez jelitowe infekcje bakteryjne lub choroby przenoszone drogą płciową, takie jak rzeżączka. Nikt nie jest pewien, ile lat miał Columbus był w momencie jego śmierci, ale historycy stawiają jego wiek na około 55 lat.
Kiedy Kolumb wrócił z podróży do Hiszpanii w 1503 roku, zaczynał się źle czuć. Cierpiał na zapalenie oczu i zapalenie stawów, a wątpliwości co do jego stanu psychicznego. Do maja 1505 r. Jego stan dramatycznie się pogorszył. Zmarł 20 maja 1506 r.
Kolumb został pochowany w Hiszpanii w katedrze w Sewilli.
