Ojciec Christophera Kolumba, Domenico Columbus, był tkaczem wełny. Columbus urodził się w rodzinie mieszczańskiej, która pracowała jako tkaczka w Genui we Włoszech. Kolumb wstydził się swojego banalnego pochodzenia rodzinnego i często nie mówił o swoich rodzicach.
Columbus początkowo dołączył do rodzinnej branży przetwarzania i sprzedaży wełny. Wkrótce potem, po dołączeniu do rodzinnego biznesu, wyjechał w wieku 14 lat, aby rozpocząć karierę w marynarce.
Kolumb miał trzech braci i jedną siostrę. Dwaj jego bracia, Bartłomiej i Diego, dołączyli do niego podczas morskich podróży i eksploracji, a jego pozostały brat i siostra zostali we Włoszech.