Kalmary są ważnym źródłem pożywienia dla wielu różnych ryb, w tym większości dużych drapieżnych gatunków. Marlinki, tuńczyk i gracze często jedzą kalmary, a rekiny i promienie pożerają również mięczaki. Oprócz ryb, delfinów, wielorybów, ssaków morskich i ptaków oceanicznych przed kalmary.
Większość rekinów, w tym rekiny młockarskie, rekiny byka i rekiny młotowate, spożywa kalmary, gdy nadarzy się okazja. Jednak niektóre gatunki, takie jak niebieskie rekiny, szczególnie je lubią. Według BBC, olbrzymia kałamarnica miała tylko jednego drapieżnika? kaszaloty. Jednak nowe badania wykazały, że rekiny śpiące są również ważnymi drapieżnikami dużych mięczaków. Jest możliwe, że rekiny tylko zmiatają martwe lub umierające kalmary, ponieważ wygląda na to, że rekiny często jedzą kalmary większe niż one same.
Kałamarnicy mają wiele mechanizmów obronnych dla odstraszania drapieżników. Ich zabarwienie, szybkość i zwinność kamuflażu są pomocne w unikaniu łupu, ale mogą także rozpylić ciemny atrament w wodzie podczas ataku. Atrament ten pomaga kałamarnicy odwrócić uwagę swojego drapieżnika na tyle długo, by uciec. Niektóre gatunki kałamarnic są w stanie odłączyć ramię, jeśli jest ono chwytane przez drapieżnika.
Duże kalmary są również ważnym drapieżnikiem innych kalmarów, a nawet jedzą innych członków swojego gatunku.
