Człowiekiem, który odkrył rzekę Missisipi był Rene-Robert Cavelier, Sieur de la Salle. La Salle, syn zamożnego kupca, przybył do Nowego Świata, aby założyć handel z rdzennymi mieszkańcami Amerykanie.
La Salle przeprowadził szereg ekspedycji wokół Wielkich Jezior i dopływów. Kiedy La Salle odkrył rzekę Mississippi, twierdził, że to i jej okolic Luizjana po królu Ludwika XIV Francji. Po pierwszej wyprawie La Salle kilka lat później wyruszyła w podróż z czterema statkami, aby znaleźć ujście Missisipi i założyć kolonię. Jeden ze statków został zabrany przez piratów. Próbując dotrzeć do Zatoki, osiadł na mieliźnie i cały ładunek został utracony, jeden został zabrany przez kapitana z powrotem do Francji, a drugi został z kolonią, która wkrótce przestała istnieć.
