Ludzie są największymi wrogami wielkich białych rekinów. Wielkie białe rekiny należą do milionów rekinów, które każdego roku zaplątują się w sieci rybackie, odrzucane przez statki rybackie jako przyłów lub mają odcięte płetwy na zupę z płetwy rekina.
Drugim największym wrogiem wielkich białych rekinów jest orka. Właściwie największy na świecie delfin, orka obserwowano żerowanie na wielkich białych rekinach za pomocą ataków skoordynowanych z innymi członkami grupy rodzinnej orka, znanej jako strąk.
Kolejnym wielkim wrogiem wielkich białych rekinów są inne wielkie białe rekiny. Wielkie białe rekiny są żyworodne, co oznacza, że zwierzęta rodzą młode. W łonie matki rekina kanibalizują swoje rodzeństwo, aż pozostanie tylko jeden lub dwóch. Gdy rodzą się wielkie białe szczenięta rekina, muszą odpłynąć od matki, aby uniknąć zjedzenia. Wielkie białe rekiny są znane z tego, że atakują i zabijają postrzeganych rywali.
