Pierwsza ważna europejska osada została zbudowana w Arizonie w 1752 roku w Tubac przez Hiszpanów; była to militarna placówka na rzece Santa Cruz, na północ od Nogales. Ta osada była odpowiedzią na niepokoje wśród Pima, jednego z kilku plemion indiańskich.
Hiszpanie w Arizonie byli odkrywcami i misjonarzami, a także osadnikami. Od 1539 r. Do 1605 r. Cztery hiszpańskie wyprawy krzyżowały terytorium bezowocnymi próbami znalezienia skarbu. Franciszkanie przybyli z Rio Grande do pracy wśród Indian Hopi. Jezuici przybyli z południa, dowodzeni przez Eusebio Kino w 1692 roku, aby pracować misyjnie wśród Pima i ostatecznie założyli stację misyjną niedaleko Tucson. Dowody obecności człowieka w Arizonie sięgają ponad 12.000 lat.
