Głównymi drapieżnikami leniwców są jaguary, duże ptaki drapieżne i węże. Długie szpony, które są często używane do wspinania się na drzewa i zwisające z gałęzi, są jedyną obroną przed drapieżnikami dziki. Leniwce są najbardziej podatne na zranienia podczas ich rzadkich podróży z drzew do poziomu gruntu.
Wolno poruszające się lenistwo nie pasuje do jaguara, który jest trzecim co do wielkości kotem na świecie. Znany ze swej siły i zwinności, jaguar może zasadzić i zabić lenistwo jednym ugryzieniem. Podczas gdy większość polowań odbywa się na ziemi, jaguar może nawet podążać za leniwcem w górę.
Duże ptaki drapieżne, w szczególności orzeł harpia, także polują na leniwce. Orzeł harpia jest największym i najpotężniejszym drapieżnikiem występującym w obu Amerykach. Naukowcy z Brazylii pobrali szczątki od ofiary ofiarowanej pisklętom harpii i stwierdzili, że 79 procent ofiar harpii składa się z dwóch gatunków leniwych. Bradypus variegatus wynosił 39 procent ofiary harpii, a Choloepus didactylus w sumie 40 procent. Jednak większość leniwych zgonów na Kostaryce nie występuje, ponieważ ich naturalne drapieżniki zabijają je. Zamiast tego są spowodowane kontaktem z liniami elektrycznymi i ludzkimi kłusownikami.
