Koniec cywilizacji Inków i jej ostateczna władza rządząca nastąpiły wraz z hiszpańskim zdobyciem rebelianckiej twierdzy Inków w Vilcabamba i egzekucją ostatniego z władców Inków, Tupaca Amaru, w 1572 r. Podbój imperium Inków przez Hiszpanie zaczęli 40 lat wcześniej od egzekucji suwerennego cesarza Inków, Atahualpy, przez konkwistadora Francisco Pizarro w 1532 r. Hiszpanie utworzyli marionetkowy rząd Inków, aby pomóc im kontrolować nowo nabyte terytorium, ale bunt rozpoczął się w 1536 r. i kontynuowane aż do 1572 r. schwytanie i zwolnienie Vilcabamba przez hiszpańskiego wicekróla Peru, Francisco Toledo.
Hiszpański podbój Imperium Inków przyniósł katastrofalne, długoterminowe rezultaty rdzennym mieszkańcom regionu. Ludność tubylcza na obszarach, które wcześniej były częścią Imperium Inków, spadła tradycyjnie o około 50 procent. Reguły kolonialne pociągały za sobą wyzysk, pracę przymusową, straty kulturowe i przymusowe przesiedlenia.
Większość rdzennych zgonów nastąpiła z powodu europejskich chorób zakaźnych, które hiszpańscy konkwistadorzy i koloniści nieświadomie przywieźli ze sobą. Brak odporności nabytej na choroby europejskie, takie jak odra i ospa, spowodował, że ludność tubylcza poniosła więcej ofiar śmiertelnych w wyniku nowo wprowadzonych chorób niż z konfliktów zbrojnych, które nastąpiły po przybyciu konkwistadorów. Badanie z 1981 r. Sugerowało, że do 1591 r. Zbiorowe fale epidemii mogły zmniejszyć rdzenną populację w regionie Andów aż o 93 procent, poczynając od czasu pierwszego kontaktu z Europejczykami.
