Rzeka Mississippi jest ważna ze względu na jej konieczność w handlu amerykańskim. Miasta takie jak Nowy Orlean, St. Louis i Minneapolis pobierają wodę z rzeki.
Rzeka Missisipi dostarcza energię hydroelektryczną do wielu różnych miast. Rzeka jest druga najdłuższa w Stanach Zjednoczonych i ma 25 śluz i zapór. Rzeka odprowadza również wodę powodziową, co uniemożliwia zalanie wielu regionów w Stanach Zjednoczonych. W rzeczywistości jest 31 stanów i 2 kanadyjskie prowincje, które odprowadzają wodę do Missisipi. Dotyczy to tysięcy rzek i strumieni, które tworzą system drenażu. Barki transportowe na całym Środkowym Zachodzie mogą być dostarczane do iz portów dostępnych przez Zatokę Meksykańską, co sprawia, że jest to ważne dla handlu i transportu. Transport wzdłuż rzeki jest najtańszą formą transportu tam iz powrotem z południowo-wschodnich Stanów Zjednoczonych. Rzeka była krytyczna w wojnie secesyjnej, a wiele łodzi walczyło o nią w celu kontroli różnych portów położonych wzdłuż rzeki. Handel parami w czasie wojny secesyjnej był szczególnie ważny, choć w dużej mierze został zastąpiony przez tory.
Hernando de Soto odkrył rzekę dla Europejczyków w 1541 roku, chociaż inne kultury, takie jak Hiszpanie, prawdopodobnie już ją odkryły.
