Hipopotamy chronią się potężnymi szczękami, ogromnymi zębami i masywnymi głowami. Ich kolosalne zęby o masie do sześciu funtów każda są ważnym składnikiem ich defensywnego arsenału. Hipopotamy obnażają zęby, by zastraszyć intruzów, zachowanie szczególnie powszechne wśród dojrzałych byków kłócących się o terytorium. Dostarczają również śmiertelnych ugryzień z siłą wystarczającą do przecięcia dorosłych krokodyli na pół.
Hipopotamy mają niewiele znaczących drapieżników. Większość dnia spędzają zanurzone w rzekach, gdzie ich głównymi drapieżnikami są krokodyle. Dorosłe hipopotamy często zabijają krokodyle, które próbują je ugryźć, ale młode osobniki często ulegają urazom podczas ataków krokodyli. Hipopotamy żyją w stadach zawierających jednego dorosłego samca, 10 do 20 dorosłych samic i ich potomstwo. To zachowanie grupujące jest skutecznym mechanizmem obronnym, który odstrasza wiele potencjalnych drapieżników.
Podczas żerowania na lądzie, głównymi drapieżnikami, z którymi spotyka się hipopotamy, są lwy i hieny. Kłusownictwo jest równie poważnym zagrożeniem. Kły hipopotama są pożądane, ponieważ są wykonane z kości słoniowej, tego samego materiału, który tworzy kły słonia. Istnieje również podziemny rynek mięsa hipopotamowego.
Oprócz konieczności zabezpieczenia się przed atakami, hipopotamy potrzebują ochrony przed palącym słońcem. Większość dnia spędzają niemal całkowicie zanurzone w rzekach, z ich nozdrzami, uszami i oczami ponad wodą. Dzięki temu są one chłodne i wygodne w najgorętszej porze dnia. Hipopotamy wydzielają również lepki różowy olej, który smaruje ich grubą skórę, chroni przed szkodliwym działaniem środowiska i zabija bakterie powierzchniowe.
